О связи работы мозга и иммунной системы

Поскольку почти все проголосовали за иммунную систему и мозг (да, это то, о чём недавно писали N+1 со ссылкой на Nature), а за пояса верности высказалась только читательница, которая сама занимается нейронаукой — сначала будет про иммунитет.

Суть новости, которая сподвигла написать разбор: исследователи из университета Вирджинии наблюдали за мышами линии SCID и обнаружили, что эти мыши не уделяют другим мышам внимания, проводя рядом с подсаженными животными не больше времени, чем рядом с неодушевленными предметами. Что, вообще говоря, неправильно для здорового грызуна, обычная мышь так вести себя не должна. Можно было бы вспомнить, что SCID ни разу нельзя назвать здоровыми, у них начисто отсутствуют T- и B-клетки, они фактически лишены возможности приобретать иммунные реакции, это своего рода мышиный аналог СПИД-а… но вот незадача: во многом другом поведение этих животных было вполне нормальным. И, что самое важное, после пересадки им недостающих лимфоцитов эти мыши стали вести себя так, как обычные!

Дальше — больше. Когда здоровым мышам с обычным генотипом ввели препарат, мешающий переносу лимфоцитов под оболочку, покрывающую мозг, у животных развился аналогичный синдром игнорирования сородичей. Кроме того, в новой статье есть ряд ссылок на ряд предыдущих исследований, тоже обнаруживших немало интересного — например, ещё в 2008 году у тех же SCID мышей обнаружили проблемы с обучением в ряде задач и точно так же восстановление их иммунного статуса приводило к восстановлению когнитивных функций животного. Тогда же была озвучена догадка о возможном механизме влияния лимфоцитов на мозг: поскольку непосредственно до нейронов клетки не добираются, дело явно в каком-то выделяемом лимфоцитами веществе.

А это мышиный мозг, порезанный саггитально — или, проще говоря, вдоль. На самом деле он не такой разноцветный, это специальные красители и флуоресцентный микроскоп; хорошо видно, что мозг у грызуна довольно сложный, в нём есть даже кора и уж тем более все те основные подкорковые структуры, что имеются у нас с вами. Справа, то есть там, где у мыши был нос, видна обонятельная луковица, нечто вроде цифры 2 по центру это гиппокамп, кора выше-правее с кучей розовых точек, а красивая полосатая штуковина слева — мозжечок. Фото: NICHD/I. Williams

В новом исследовании это вещество идентифицировано. Им оказался гамма-интерферон: интерферонами называют особые белки, которые первоначально были открыты как молекулы, синтезируемые лимфоцитами при столкновении с вирусами. Интерфероны сами по себе вирусы уничтожать не умеют, но они активно взаимодействуют с клетками и делают много разных вещей: от подавления синтеза белков (зараженные клетки в результате снижают производство новых вирусных частиц) до стимуляции уничтожающих зараженные клетки Т-киллеров или активации специального фермента, который кромсает вирусные белки на фрагменты, удобные для последующего предъявления производящим антитела клеткам. Интерферон с его множеством вариантов действия — очень универсальная штука и тут, пожалуй, самое время и место сказать пару слов про иммунную систему, иначе будет совсем ничего не ясно. Вот, специально поставлю большую картинку, и даже не одну:

Гамма-интерферон с рецептором. Рецептор показан черным и зеленым, интерферон красным и синим; цилиндры соответствуют белковым спиралям. Всё показанное на рисунке — отдельные молекулы, хотя и очень большие (макромолекулы, как говорят химики).

Протеасома, сложная белковая молекула, которая может синтезироваться при действии интерферона на клетку. Её функция — кромсать вирусные белки на небольшие фрагменты; разрушение белка происходит в центральной камере, красные фрагменты играют роль крышек. Это нужно не только для нейтрализации вируса, сколько для получения молекул, которые удобно потом «показывать» клеткам, отвечающим за синтез антител. Антитела это белки, очень избирательно прилипающие к определенным молекулам и иммунная система синтезирует их индивидуально под каждый патоген. Рисунок: Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com)

Этой одинокой раковой клетке в центре скоро придёт конец. Она окружена тремя Т-киллерами, которые нагружены расщепляющими клетки ферментами (розовые пятна), установили контакт с мишенью и сейчас по их цитоскелету, внутреннему каркасу из особых трубочек, подтаскиваются те самые капсулы с ферментами. Источник по клику.

Кроме Т-киллеров, которые уничтожают клетки-мишени, есть ещё Т-хелперы. Эти занимаются тем, что активируют макрофаги, а уже макрофаги буквально подъедают всё лишнее. На молекулы главного комплекса гистосовместимости, MHC, сейчас можно не обращать внимания. Рисунок: Evgeni Efimenko / Wikipedia

Работа иммунной системы — это куча всяких веществ, разные типы клеток, всякие неочевидные взаимодействия между ними и использование для борьбы с внешними и внутренними (рак) угрозами всего, что только можно. Возможностей столько, что даже странно использовать их исключительно в борьбе с вирусами или бактериями… и таки да, сейчас есть данные о том, что иммунная система не только оборонную функцию выполняет! Новая публикация как раз про то, что Т-клетки и интерферон связаны с социальным поведением не через общее состояние животного и не через, скажем, способность противостоять инфекциям — дело в том, что иммунные механизмы используются мозгом для довольно нетипичной задачи. Какой именно, сейчас расскажу.

Лишние связи

Ряд прошлых исследований, выполненных с использованием функционального магнитно-резонансного томографа, позволил проследить за тем, насколько сильны связи между разными участками мозга и насколько эти связи проявляют себя в покое — то есть не когда животное или человек заняты определенной задачей, а когда они вроде как ничего не делают. Таких работ про resting state довольно много, про это можно много говорить в контексте функционирования мозга в целом, но сейчас нас, вслед за авторами нового открытия, будет интересовать ряд вполне конкретных фактов о таком «ничегонеделании».

Врачи и нейробиологи из США в 2013 году сравнили описанным выше образом активность связей у людей с расстройствами аутического спектра и здоровыми испытуемыми: оказалось, что при аутических расстройствах связей больше. То есть о том, что мозг ребенка с аутизмом имеет несколько больше нервных клеток и растёт быстрее — было известно и ранее, но вот проследить за работой коннектома, совокупности всех нервных связей, до этого не позволяли чисто технические ограничения. Нужны томографы, нужны специальные методы исследований и это всё появилось сравнительно недавно, поэтому про коннектомы нейробиологи говорят много, это считается важным… и, пожалуй, уместно будет сказать «модным». В новой публикации учёные тоже взяли своих мышей, взяли томограф и просканировали мозг как до коррекции иммунного статуса, так и после. Догадываетесь, что они увидели? Вот картинка из статьи, она не самая наглядная для неспециалистов, поэтому к ней ниже мой комментарий:

Каждый квадрат — это корреляционная матрица. В переводе на простой язык — таблица, показывающая как работа какой-то одной части мозга согласуется с работой любой другой. Слева обычные мыши, в центре SCID с неработающей иммунной системой, а справа они же, но после пересадки им лимфоцитов. Источник: Anthony J. Filiano et al, Nature, 2016

Красные пиксели обозначают то, что какой-то конкретный участок мозга — скажем, правая часть передней ассоциативной коры (R FrA) работает согласованно с левой частью той же коры. Белые же участки представляют либо выпавшие диагональные клетки таблицы (в строках и столбцах одно и то же), либо регионы, активность которых меж собой не связана. Как можно видеть, у SCID-мышей вся матрица красная, то есть практически любые два наугад взятых отдела будут работать согласованно друг с другом!

Хотя картинок тут и так очень много, я не удержалась от ещё одной. Вот так отображают коннектом в некоторых исследованиях — тех, что на людях и с использованием немного иных методов. Этот рисунок взят из статьи, посвященной моделированию случаю человека, которому пробило голову ломом: предположительно, в его мозгу связи должны были выстроится так, как на картинке. // John Darrell Van Horn — PLoS One, http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0037454

Недостаток связей или их нарушение может быть причиной болезней или патологических состояний, но и избыток, судя по накопленной информации, ничего хорошего не даёт. Причём тут иммунная система? При том, что именно она каким-то образом отсекает ненужное и не даёт мозгу зарасти до состояния, в котором становится не до социального взаимодействия.

Чтобы сузить пространство для перебора гипотез, учёные сначала собрали очень серьёзный набор доказательств в пользу того, что иммунная система влияет именно через гамма-интерферон. Мышам без лимфоцитов вкалывали в спинной мозг очищенный интерферон (помогло, им вернулся интерес к сородичам), были изучены мыши без рецепторов к гамма-интерферону (интерферон есть, но не работает; мыши снова не реагируют друг на друга), отдельная серия опытов прошла с животными, нечувствительными к интерлейкину-4 — ещё одному веществу, которое тоже синтезируется иммунными клетками. Проведя эту внушительную работу, авторы задались вопросом — а на что именно влияет гамма-интерферон в мозге?

Поиск ответа на этот вопрос начался с поиска в коре мозга рецепторов к интерферону. Логика биохимического общения между клетками такова, что ни одно вещество не работает само по себе — чтобы вызвать видимый эффект, ему нужно сначала с чем-то провзаимодействовать. Почти все белки действуют лишь в паре с рецепторами, так что найдя рецептор гамма-интерферона, вы однозначно находите клетку, которая на этот самый интерферон среагирует… правда, в данном случае возникла проблема, рецепторы нашли и на нейронах, и на глиальных клетках.

Глия — это те клетки, которые составляют на самом деле большую часть мозга, нейронов там куда меньше. Глия обеспечивает нейронам питание, создайт изоляцию на аксонах и делает много чего ещё, на снимке (авторы: The Gene Expression Nervous System Atlas (GENSAT) Project) — глия в растущем мозжечке мышонка.

Пришлось провести ещё один опыт, который исключил глию и указал уже конкретно на нейроны. Под словами «ещё один опыт», кстати, подразумевается создание генноинженерных мышей с глиальными клетками без одного важного для реакции на интерферон белка — и вот когда этих мышей сделали, когда они выросли и были протестированы на общительность, вот тогда гипотезу об обрезании лишних связей через воздействие интерферона на глию пришлось отвергнуть.

А чтобы разобраться с нейронами, учёным пришлось… создать генноинженерный вирус, который избирательно выводил из строя интерфероновые рецепторы конкретно в интересующих исследователей клетках коры головного мозга! И да, наблюдение за зараженными мышами показало, что это приводит… ну, вы уже сами догадаетесь, к чему именно. К тому, что мыши становится все равно, сидит ли рядом иной грызун. Хороший, как мне кажется, сюжет для фантастики про делающий людей социопатами вирус, только вот мыши эти вовсе не выдуманы.

Выяснив, что дело в нейронах, исследователи уже представляли куда надо смотреть дальше. Они изучили срезы коры мозга под микроскопом после введения гамма-интерферона в мозг и выяснили, что в определенном месте, в первом слое (а всего в коре шесть слоёв из разных клеток) фронтальной коры инъекция иммунного белка запускает некие процессы, связанные с долговременными перестройками активности клетки. Зная, что расположенные в том месте клетки обычно подавляют активность других нейронов, нейробиологи провели финальные опыты с регистрацией электрических сигналов от отдельных клеток уже на так называемых переживающих срезах (кусочек живой нервной ткани в питающем растворе) — не вдаваясь в их детали, скажу лишь главное, мишенью гамма-интерферона оказались подавляющие активность иных нейронов ГАМК-клетки. ГАМК это гамма-аминомасляная кислота и ГАМК-нейроны используют её для обмена сигналами; одна из возможных классификаций нервных клеток основана на используемых при передаче импульса молекулах.

Рисунок синапса, контакта между нейронами. Нейромедиаторы это то вещество, при помощи которого происходит открытие ионных каналов, пропускающих электрический импульс. Не будет нейромедиаторов — импульс не пройдёт. Рисунок: Nrets, Surachit, Юкатан / Wikimedia

Здесь, я надеюсь, мозаика у вас в голове уже сложилась. Гамма-интерферон, который много чего делает в иммунной системе, оказался способным влиять на те нервные клетки, которые подавляют работу других нейронов — и за счёт этого происходит сокращение числа лишних связей между разными частями мозга. А избыток связей, как было показано, нарушает социальное поведение. Но ставить точку рано! Узнав, какие клетки вовлечены в процесс и чем они характерны, авторы исследования ещё и сумели повлиять на социальную активность своих подопечных мышек не инъекцией интерферона, а более простым методом.

Мышам ввели диазепам. Старый и хорошо известный препарат, который назначают, цитирую Википедию, «для лечения тревоги, бессонницы, эпилептических судорог, мышечных спазмов, алкогольной зависимости». С биохимической точки зрения он представляет собой модулятор ГАМК-рецепторов… или, говоря проще, он усиливает активность тех самых ГАМК-клеток, о которых мы только что говорили. Понятно, что у диазепама много всяких побочных эффектов, но в контексте исследования важно следующее: диазепам у SCID-мышей с отсутствующим приобретенным иммунитетом уменьшил выраженность «асоциальности».

На всякий случай, уж извините: ДИАЗЕПАМ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ТЕМ, ЧТО МОЖЕТ ПОМОЧЬ ПРЕОДОЛЕТЬ «СХОЖИЕ СИМПТОМЫ» У ЧЕЛОВЕКА! ЕГО ИСПОЛЬЗОВАЛИ В ОПЫТАХ НА МЫШАХ-МУТАНТАХ, КОТОРЫЕ СДОХНУТ ВНЕ СТЕРИЛЬНОЙ КЛЕТКИ! Вроде сказала, теперь продолжим.

Зная, что и как работает — пусть не до конца (например, вся цепочка внутриклеточных событий после столкновения ГАМК-нейронов с гамма-интерфероном неясна), самое время задаться вопросом «а что это значит?». Если опираться именно на научную статью, а не заметно более вольные комментарии для пресс-релиза, самые важные выводы будут таковы:

  • — наша иммунная система занята не только борьбой с патогенами, но и регулированием работы мозга;
  • — нельзя исключать, что некоторые патологические состояния с нарушением социального взаимодействия обусловлены именно описанным в статье механизмом;
  • — если последнее верно, то у фармакологов открывается возможность что-то придумать. Колоть в мозг интерферон вряд ли удачное решение, диазепам тоже не годится, но, возможно, будет найдено и высокоизбирательное лекарство. Со временем, быстро лекарства не делаются, от первых проб вещества на культуре клеток до аптечного прилавка сейчас проходит лет этак 10-15, причём сотни «потенциальных лекарств» в процессе отбраковываются.

И, самое последнее, мой личный комментарий как смотрящей на новость уже не столько с позиции нейробиолога, сколько с точки зрения социальных исследований. Словосочетание «социальное взаимодействие» всегда немного сбивает с толку — мы начинаем думать о нашем повседневном общении, о каких-то сложных явлениях. Акции протеста, благотворительные сборы, воспроизводство гендера — вот это вот всё. И велик соблазн подогнать под это пусть не простую (вы видели, насколько сложна реальная наука: тут и специально созданные трансгенные мыши, и вирусы, и подключение микроэлектродами к клеткам на срезе мозга), но последовательно биологическую модель, связать социальную человеческую жизнь с экспрессией генов, числом рецепторов или чем-то подобным.

Однако именно к такому редукционизму, сведению социально-психологических феноменов к биологии, я отношусь скептически. Да, есть нейроны, которые позволяют мозгу не уйти в такую синхронизацию, которая не позволит уделять внимание себе подобным. Это ценный вывод, но он никак не объясняет того, как устроено общение, какие категории мы при этом используем в нашем мозгу и как устроена наша культура. Очень важно знать, без чего мы не можем быть социальными существами — но знание этого не даёт нам понимания социальности в целом. Наша социальная жизнь это не просто стремление общаться или игнорирование окружающих.

Tagged . Bookmark the permalink.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *